另一方面，孙权虽然派贺齐和陆逊斩杀了尤突，但是却跑了费栈，山越武装依旧在后方侵扰百姓袭击粮道。
面对前有重兵，后有夹击的紧急情况，也同样万分焦急。
前一年惨败合肥的阴影在他脑海中依然挥之不去，吴军面对战力强悍、复仇前来的魏军在正面战场上已经失去了气势，加之前期交战中又被魏军攻下了居巢，而后方的费栈也兵力强大，孙权感到这次的危机不亚于当年赤壁。
渐渐的，吕蒙在濡须口前线的对峙中也落于了下风。
可就在此时，意外发生了……
曹操本想拼尽全力最后一搏，与孙权来一场最终决战，却怎料瘟疫再次来袭。
要知道，赤壁之战时，曹操就是因为赶上了瘟疫爆发，使得全军丧失战意，战斗力大幅衰减。而曹纯、李通、周瑜等曹孙双方正值壮年的将领也在战役结束后不久染病去世。
此时的医疗条件那么不发达，出现瘟疫，可以说是最没办法的事，其传播速度之快病亡率之高，加上医疗物资匮乏，医疗水平有限，没有得到及时救治的就只能等死，如果病情加重的话，就算是神医也救不回来。
建安二十二年的这场瘟疫同样来势汹汹，与曹植关系良好的才子王粲此时就在曹操南征的军中，同样染上了疾病，不久后便离世。
与王粲合称为建安七子的另外六位文学家，除了在之前已经离世的孔融和阮瑀，其他四人居然在这一年一同染病去世，建安七子全部凋零。
曹操军中染上病的重要人物不止主簿王粲，甚至还包括司马懿的哥哥，时任兖州刺史的司马朗。
司马朗年少时就表现得很有见识，汉末动乱之际，受父命带领家属逃离董卓，又迁往黎阳，成功躲避战乱，与河内名门司马家族其余兄弟七人被并称为“司马八达”。
他生活节俭，又关心下级，当军中发生瘟疫时，他亲自前往巡视士兵疫情，并采集草药，结果不慎自己反而感染上了疾病，不久便死于军中。
受疫病之累的也不止曹操，在这一年，孙权的心腹爱将凌统也因病去世，年仅二十九岁。
同年，孙吴还失去了另一位重量级人物，那便是鲁肃，在关羽让出荆州东部三郡后，极力支持孙刘联盟的鲁肃便去世了。
而这时，孙权方面传来捷报，陆逊在和山越的交战中，派兵深入山中，巧妙隐瞒自己兵力较少的情况，在山谷里到处插满旗帜，四处擂鼓，创造出人多势众的假象，削弱了费栈部队的战意，最终一举平定叛乱。
这对于孙权而言自然是雪中送炭的事，他凭借自己一贯敏锐的嗅觉，发现了曹操此时极度不利的状况，马上派遣都尉徐详为使者前往曹操军中，表示愿意投降称臣。
这是对曹操的一种让步，但是所谓的称臣自然不是放弃自己的独立性，更多的是给曹操一个台阶下。
因瘟疫本来就已无心进取的曹操顺势答应下来，并允诺重新结为姻亲。他命夏侯惇、曹仁、张辽等将留驻乌巢，而自己则匆匆返回邺城。
建安二十二年冬十月，汉献帝又赐予曹操王冕十二旒，乘金根车，驾六马，设五时副车，位在所有诸侯王之上，奏事不称臣，受诏不拜，至此除了称呼不一样，曹操的一切礼仪、名位及生活用度与天子完全相同。
之后，曹操以五官中郎将曹丕为魏太子，至此曹操不惜清除异己，不惧篡逆之名，竭尽所能的筹谋，不断为曹氏子孙的千秋大业扫清障碍。
……
建安二十二年，这一年堪称东汉史上最黑暗的年份之一。
曹孙刘三家都因为受到了疫情不同程度的波及而心照不宣的选择了休战，当时家家户户都在死人，满大街都是披麻戴孝的人群，有的甚至全家病死，一个不剩。
其中，最让人惋惜的便是鲁肃鲁子敬的离世，不管是对孙权还是刘备都是一个巨大的悲剧，对之后的历史和三家鼎立的格局也产生了难以估量的影响。
鲁肃，字子敬，汉族，临淮郡东城县人，出生于一士族家庭，幼年丧父，由祖母抚养长大。他体貌魁伟，性格豪爽，喜读书、好骑射。
在这个战乱的时代，他眼见朝廷昏庸，官吏腐败，社会动荡，常召集乡里青少年练兵习武。他还仗义疏财，深得乡人敬慕。
当时，周瑜为居巢长，因缺粮向鲁肃求助，鲁肃将一仓三千斛粮食慷慨赠给周瑜。从此，二人结为好友，共谋大事。
当群雄相互争夺的混战将要扩展到鲁肃家乡时，为了避害，鲁肃举家迁居东城。
当时的东城为袁术的辖地，袁术听闻了鲁肃的名声，请他出任东城长。
但鲁肃发现袁术部下法度废弛，不足与成大事，率百余人南迁到居巢投奔周瑜，结果中途被袁术派来的士卒赶来阻拦。
鲁肃排开精壮人等，张弓搭箭，对追兵说：“你们都是男子汉，应该明白大势。方今天下纷纷离乱，有功，得不到赏赐，无功，也受不到责罚，为何要逼迫我呢？”
说罢，他命人将盾牌立在地上，远远开弓射去，箭把盾牌都射穿了。追兵一方面觉得鲁肃的话有道理，一方面估计凭自己的力量也奈何不得他，只好退回。
建安二年，鲁肃率领部属投奔孙权，为其提出鼎足江东的战略规划，因此得到孙权的赏识。建安十三年，曹操率大军南下。孙权部下多主降，而鲁肃与周瑜力排众议，坚决主战。结果，孙、刘联军大败曹军于赤壁，从此，奠定了三国鼎立格局。
赤壁大战后，鲁肃被任命为赞军校尉。周瑜逝世后，孙权采纳周瑜生前建议，令鲁肃代周瑜职务领兵四千人，因鲁肃治军有方，军队很快发展到万余人。孙权根据当时政治军事形势需要，又任命鲁肃为汉昌太守，授偏将军；鲁肃随从孙权破皖城后，被授为横江将军，守陆口。此后鲁肃为索取荆州而邀荆州守将关羽相见，然而却无功而返。
建安二十二年，鲁肃去世，终年46岁，孙权亲自为鲁肃发丧，诸葛亮亦为其发哀。